诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
东西问｜丘树宏：岭南文化何以堪称中华文明的重要一脉？******
中新社广州1月3日电 题：岭南文化何以堪称中华文明的重要一脉？
——专访中国宋庆龄基金会理事、广东省政府文史馆馆员、广东省作家协会副主席丘树宏
中新社记者 方伟彬
广东是文化沙漠？这种说法好像已经有三十多年了。
中国宋庆龄基金会理事、广东省政府文史馆馆员、广东省作家协会副主席丘树宏对此有不同看法。
日前，丘树宏接受中新社“东西问”独家专访，解读岭南文化在中华文明发展中的贡献，并结合当下探讨了岭南文化在未来还能有哪些探索和尝试。
现将访谈实录摘要如下：
中新社记者：岭南文化对中华文明有哪些贡献？
丘树宏：在我看来，自公元前214年秦朝统一岭南至今，岭南文化对中华文明有过六大贡献，包括：以赵佗文化为代表的海洋文化贡献；以六祖文化为代表的佛教文化贡献；以广府文化、客家文化、潮汕文化为代表的族群文化贡献；以孙中山文化为代表的近代文化贡献；以中共红色文化为代表的现代文化贡献；以改革开放文化为代表的当代文化贡献。
广东广州广府庙会民俗文化巡演上的沙湾飘色表演。陈骥旻 摄中新社记者：南越武王赵佗在东西方文明交流互鉴中，扮演着什么样的角色？
丘树宏：公元前214年，秦始皇派任嚣为主将、赵佗为副将，统一了南越。任嚣担任南海郡尉，赵佗为龙川县令。不久，任嚣病重而殁，其时秦二世当政，中原动乱，任嚣委托赵佗接任南海郡尉，并交代赵佗自立为王，以保住岭南不受战火涂炭。赵佗实行“和辑百越”，将南越治理得很好，为汉朝保住和提供了一方偌大的疆土。
本人从2015年开始关注赵佗，并开始赵佗题材的文艺创作。我在2016年主创并于2017年开始公演的大型交响史诗《南越王赵佗》中，用三句话评价赵佗：中华统一英雄、岭南人文始祖、海上丝路先驱。
广东广州，大学生扮演的南越王卫队首次亮相羊城闹市街头。陈骥旻 摄赵佗在传播中原文化的同时，又将异域文化和海洋文化、航海技术等带进岭南，从另一端即海上丝绸之路开启了岭南文明。史书记载海上丝路起始于汉代，可以推断赵佗很早就已经与异域有了交往，西汉南越国第二代王赵眜墓中发掘出土的大量异域文物，更印证了上述看法。
从秦代开始，尤其是汉代之后，整个岭南完全成了中国不可分割的疆土；岭南文化以其独特的内涵成为中华文明的重要组成部分，补充和完善了中华文明；岭南以其面向海洋的特殊地理位置成为中国与海外联系融通的重要通道和前沿。
广东省广州市越秀区的广东粤剧院，网络直播粤剧经典剧目《一把存忠剑》。陈骥旻 摄中新社记者：赵佗之后，岭南出现了另一个重要人物六祖惠能，他对佛教中国化作出了哪些贡献？
丘树宏：六祖惠能大师，俗姓卢，与赵佗一样祖籍河北，是名门望族“范阳卢氏”之后。24岁闻《金刚经》开悟而辞母北上湖北黄梅谒五祖弘忍，以一首“菩提本无树，明镜亦非台。本来无一物，何处惹尘埃”法偈得五祖认可，夜授《金刚经》，密传禅宗衣钵信物，为第六代祖。
六祖惠能大倡顿悟法门，主张不立文字，教外别传，直指人心，见性成佛。他用通俗简易的修持方法，取代繁琐的义学，形成了影响久远的南宗禅，成为中国禅宗的主流。六祖惠能的思想，集中体现于《六祖大师法宝坛经》。
惠能将佛教中国化、民间化，以一种六祖文化为中国以至世界的佛教文化作出了重要贡献，可谓厥功至伟。
中新社记者：族群文化是岭南文化的一大特色，包含了哪些要素？各有什么特点？
丘树宏：以广府文化、客家文化、潮汕文化形成的族群文化，是岭南文化的一朵奇葩，也是中华文明中一个独特的文化现象，在人类文明中也有一定地位。
广东省汕头市，英歌舞表演。陈骥旻 摄广府文化即广府民系的文化，是粤语地区之中的一个地域文化，指广东珠三角广府地区使用粤方言的汉族居民的文化，范围是以广东省珠江三角洲为中心以及周边的粤西、粤北部分地区。粤语地区的地域文化还包括广东粤西地区的雷州文化、高凉文化和广西地区的桂系文化。广府文化形成于广州府地区，又流行于广东、香港、澳门、广西东南部以及海外粤语华人社区。
客家文化是指客家人共同创造的物质文化与精神文化的总和，是客家人聚集地长期形成的风格独特的文化。客家文化是客家族群认同的纽带，是中华优秀传统文化的重要组成部分。客家文化有“古汉文化活化石”之誉，源自中原汉人南迁时自身所保留的唐宋时期的华夏文化和中原文化，完整保持了汉族人的生命基因和文化基因。
潮汕文化，隶属于岭南文化，广东三大文化之一，是汉文化的子文化，是古中原文化的遗存，是中华民族优秀文化的重要组成部分，在历代传承过程中不断发展而形成的汉文化。潮汕文化是潮汕人(潮汕民系)创造的文化，有中外文化兼容的特点，特征是以海洋文化为主。潮汕文化既具有鲜明的地域特色，又带有中原文化的某些特点，贯穿于潮人整个社会生活之中。
广东潮州载阳茶馆里的潮剧表演。陈楚红 摄岭南的三大族群文化，及其衍生出来的华侨文化，是人类文明的一个奇迹。中国公民移居国外的历史源远流长。唐宋以后，由于经济文化的发展交流、对外贸易的扩大、交通的发达，移居国外的人数急剧增多，他们多被居住国的人民称为“唐人”，后来统称为华侨。
中国人在近代大规模向海外迁移的同时也将中华文化传播到异域，在侨居地形成以中国为认同取向、以儒家思想为价值体系核心，同时兼容吸收异域文化的华侨文化。
在中国文化地图上，华侨文化形态独特，它形成于异国他乡，一定程度上影响了住在国，又将异域文化带回祖(籍)国，反哺家乡，集中体现为敢为人先、爱国爱乡、团结奉献、追求民主富强的文化特质。华侨反哺家乡的过程同时也是输入异质文化的过程，这就构成了岭南文化现代化的重要基础。
青年在广州东坡晴川苏公祠里舞狮。陈楚红 摄中新社记者：《粤港澳大湾区发展规划纲要》中明确指出“支持中山深度挖掘和弘扬孙中山文化资源”。如何概括孙中山文化？
丘树宏：孙中山先生既是一个政治符号，也是一个精神符号、文化符号。
“孙中山文化”应该包括孙中山先生的政治思想与理论体系、经济思想与社会主张、军事思想与战略战术，以及以上三方面所蕴含的文化元素，更包括孙中山的文化思想、文化成果和人文遗产。
“孙中山文化”的特质是，它是中国近代文化的灵魂，既领导和印证了近代中国的文明进程，还将继续印证当代中国乃至世界的文明走向。前者是它的历史意义，后者是它的现实意义和未来意义，具有厚重的世界性和人类性价值。
中新社记者：广东是中国红色革命的策源地之一，红色文化对现代文明产生了哪些影响？
丘树宏：从辛亥革命前后开始，广东就是中国红色革命的策源地之一。在中国共产党的领导下，广东更成了新民主主义革命的重要圣地。
广东是马克思主义在中国传播最早、影响最广泛深入的地区之一。同时也是中国近代工业的诞生地、工人运动的始发地以及中国资产阶级革命的策源地，这为马克思主义在广东的较早传播准备了物质基础和人文环境。
广东诞生了马克思主义中国化的最初成果。大革命时期，中共在广东探讨了中国革命的基本问题。杨匏安在华南最早推介马克思主义，陈独秀在广东把马克思主义理论运用于中共广东党组织的创建。1923年4月，中共中央从上海迁驻广州，并在广州召开了第三次全国代表大会，确定了建立反帝反封建的革命统一战线的国共合作方针。
广东省广州市，纪念中共三大会址纪念馆。陈骥旻 摄中新社记者：广东是改革开放的前沿，在这里产生了哪些新的文化？未来可以进行哪些新的探索？
丘树宏：改革开放和社会主义现代化建设新时期，广东走出了一条富有时代特征、中国特色、广东特点的发展道路，成为中国改革开放的排头兵、先行地、实验区。
2018年，广东省委作出“1+1+9”工作部署，奋力开创新时代广东各项工作新局面。2020年，广东全面完成精准脱贫攻坚任务，全省161.5万相对贫困人口和2277个相对贫困村全部达到脱贫出列标准；2021年，广东地区生产总值超12万亿元人民币，连续33年居全国首位。随着如期全面建成小康社会，广东开启了全面建设社会主义现代化的新征程。
广东广州广府庙会民俗文化巡演上的“五仙赠穗”表演。陈骥旻 摄广东是中国特色社会主义理论体系创新的沃土。在中国特色社会主义的形成过程中，广东自始至终担当了试验田和排头兵角色。在中共中央领导下，广东率先在企业管理、价格、财政、基建投资、股份制、金融、外贸等方面进行了以市场为取向的经济体制改革。
广东“先行一步”的生动实践和丰富经验，深化了中国共产党对中国特色社会主义理论的探索。
近年来，中共中央、国务院擘画粤港澳大湾区、深圳中国特色社会主义先行示范区建设，推动横琴、前海两个合作区建设，更推动广东在全面建设社会主义现代化国家新征程中继续走在全国前列、创造新的辉煌，为实现第二个百年奋斗目标、实现中华民族伟大复兴的中国梦作出新的更大贡献。(完)
受访者简介：
丘树宏：中国宋庆龄基金会理事、广东省政府文史馆馆员、广东省作家协会副主席、中山市政协原主席，中国作家协会会员、中国音乐家协会会员。
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